近日，暨南大学新利体育闫道广教授团队与中山大学等单位合作，揭示了白血病干细胞能量维持的新机制，并以此为靶点设计出特异靶向杀灭白血病干细胞的小分子先导化合物。此研究于2月19日在线发表于生物学一区期刊《Cell Reports》。

在这个研究中，研究人员利用分子动力学模拟、分子对接、脂质组学、活细胞成像等技术揭示，ORP4L蛋白在正常干细胞不表达，但在白血病干细胞高表达；ORP4L负责将细胞膜上的磷脂分子PIP2“抓取”并“呈递”给磷脂酶PLCβ3进行催化水解，产生细胞内的第二信使IP3，从而维持白血病干细胞正常的Ca2+信号和能量生成。该研究表明，ORP4L重塑新的信号途径维持白血病干细胞的生存。该研究团队基于以上机制，以ORP4L为靶点，设计出一种新型的小分子抑制剂。动物实验结果显示，这种小分子化合物对正常组织器官几乎没有毒性，但白血病小鼠模型接受这种小分子抑制剂处理后，体内的白血病细胞和白血病干细胞被基本清除，小鼠的寿命明显被延长。

此次研究从细胞膜磷脂分子平衡的角度揭示了白血病干细胞维持能量代谢和细胞生存的新机制，加深了白血病的机制理解并提供了药物研发的新靶点。

本文的第一作者为我校钟文彬博士和中山大学徐梦阳博士，闫道广教授为通讯作者。研究得到了基金委面上项目、科技部重大研发计划、广东省重大研究计划等基金支持。

Graphical abstract

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(19)30111-1