基因治疗是精准医疗领域的前沿方向，是21世纪医学发展的核心领域。在该领域中非编码RNA因不翻译为蛋白质，在基因药物开发方面拥有天然优势，其中长链非编码RNA（lncRNA）因数量多，调控方式多样且功能重要，有望成为基因治疗药物开发的最大靶点库。但lncRNA作为基因治疗靶点进行临床转化仍面临着基因药物难以精准靶向递送、基因药物容易诱发免疫反应等瓶颈问题。因此，突破领域内的瓶颈问题是推动lncRNA精准基因治疗从基础研究走向临床应用的关键环节。

2021年6月3日，暨南大学王一飞团队、北京航空航天大学王晓刚团队、同济大学孙瑶团队、北京航空航天大学张永彪团队深度合作，在Nature Communications杂志发表文章A functional motif of long noncoding RNA Nron against osteoporosis。合作团队经过六年攻关，通过多学科交叉融合，提出针对lncRNA功能元件的精准基因治疗理念，构建了基于信息学算法的lncRNA功能元件筛选体系，开发了细胞靶向的骨质疏松基因治疗递送系统，在动物模型中实现了骨质疏松的精准靶向基因治疗。

在研究的前三年，联合攻关团队结合高通量测序和信息学算法，鉴定到多个携带功能元件且具备潜在骨吸收调控活性的lncRNA分子。随后研究团队通过构建破骨细胞特异性基因敲除小鼠和转基因小鼠从体内深入分析了代表性lncRNA Nron的分子功能，从体内证实了lncRNA对骨吸收的关键调控作用，并利用体内外模型揭示了Nron通过泛素E3连接酶CUL4B调控雌激素受体ERα降解进而调控骨吸收的分子机制。随后研究团队利用课题组构建的骨吸收靶向基因药物递送系统，开展了Nron体内基因治疗对抗骨质疏松的效应评价，结果显示Nron基因治疗能够抑制小鼠骨吸收并对抗骨质疏松。

但同时，研究团队发现Nron基因治疗导致小鼠出现了脾脏肿大的现象，说明全长Nron分子用于基因治疗存在明显的副作用。为解决全长lncRNA基因治疗的副作用问题，研究团队首次提出了lncRNA功能元件精准基因治疗的理念，通过“去伪存真，去粗存精”的方式，甄别并验证了全长lncRNA中的关键功能决定序列，将其命名其为lncRNA functional motif。基于此理念，研究团队结合信息学、生物学、遗传学方法对Nron的功能元件进行了鉴定，最终发现功能元件NCM2（长度为全长Nron分子1/10）可发挥Nron全长分子的骨吸收调控活性。通过基因治疗剂量、治疗周期等多方面的探究，研究团队发现功能元件NCM2体内基因治疗可高效对抗小鼠骨质疏松，其效应与临床用药唑来膦酸钠相当。更重要的是，功能元件NCM2体内基因治疗未导致小鼠出现脾肿大的副作用。由此说明作为全长分子精华的lncRNA功能元件是更为安全的基因治疗药物开发对象。

综上所述，该研究所提出的lncRNA功能元件理念和精准靶向干预策略有望促进lncRNA基因治疗药物的开发，具有重大的理论意义和重要的应用价值。

王一飞课题组长期从事创新药物研究开发，主持完成国家“十二五”科技支撑计划、国家“863”计划、国家自然科学基金、国家重大新药创制项目、广东省国际合作项目等50余项；获得了国家新药临床批件3项；获得中国专利优秀奖4项、中国产学研合作创新奖1项、省级科技进步奖二等奖1项、三等奖1项和广州市科技进步奖二等奖1项；主编著作5部；获得国际PCT专利授权2项；申请专利213项，授权专利45项；SCI、EI收录学术论文100余篇。在本研究中，暨南大学金富军（现为王晓刚课题组博士后）、同济大学李俊辉、北京航空航天大学张勇彪、暨南大学华侨医院刘湘宁为论文的共同第一作者；暨南大学王一飞教授、北京航空航天大学王晓刚研究员、同济大学孙瑶教授为论文的共同通讯作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-23642-7